О медицине профессионально и просто!
F-med.ru - это подробное и доступное описание болезней и методов их лечения
Медицина для всех
Поиск на F-med.ru
Врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников - заболевание, при котором в связи с нарушением синтеза гормонов в коре надпочечников в кровь поступает избыточное количество стероидов с андрогенным действием. Основные проявления заболевания связаны с вирилизирующим и анаболическим действием этих гормонально активных веществ. Кроме того, при некоторых формах заболевания имеет значение понижение выделения корой надпочечников кортизола, а также поступление в кровь биологически активных стероидов, в физиологических условиях не секретируемых надпочечниками или секретируемых в незначительном количестве.
Первое описание больной с наличием мужских вторичных половых признаков, у которой на вскрытии было обнаружено двустороннее увеличение надпочечников, приведено в 1865 г. Crechio.
В дальнейшем рядом исследователей была установлена зависимость некоторых форм вирилизма у женщин и девочек и преждевременного полового созревания у мальчиков от нарушения функции надпочечников. Однако сущность заболевания и гормональные нарушения, лежащие в основе его патогенеза, были раскрыты лишь рядом исследований, начиная с 1950 г.
В 1950 г. Wilkins с сотр. предложили эффективный метод лечения врожденной вирилизирующей гиперплазии кортизоном.
В этиологии заболевания наибольшее значение, по-видимому, играет генетический фактор. Неполноценность тех или иных ферментных систем в надпочечниках является врожденной. Значение генетического фактора подтверждается многочисленными описаниями случаев заболевания у представителей одной семьи. Кроме того, гормональные исследования у родственников больных врожденной вирилизирующей гиперплазией коры надпочечников, у которых не было выраженных клинических проявлений заболевания, позволило выявить в ряде случаев биохимические изменения, свидетельствующие о слабой степени нарушения стероидогенеза по тому же типу, как у больных.
В основе патогенеза заболевания лежит нарушение ферментных систем в коре надпочечников, приводящее к недостаточной продукции кортизола. Следствием этого является уменьшение тормозящего влияния кортикостероидов на переднюю долю гипофиза. Выделение АКТГ передней долей гипофиза повышается. Повышенная адренокортикотропная стимуляция надпочечников приводит, с одной стороны, к тому, что продукция кортизола, несмотря на имеющиеся нарушения его синтеза, у большинства больных достигает уровня, обеспечивающего потребности организма. С другой стороны, те стероиды, синтез которых не нарушен, в частности 17-кетостероиды, обладающие андрогенным эффектом, вырабатываются и поступают в кровь в избыточном количестве. Наряду с этим, избыточная стимуляция надпочечников и нарушения стероидогенеза в них могут приводить к поступлению в кровь дезоксикортикостерона и, возможно, некоторых стероидов, в обычных условиях не вырабатываемых надпочечниками.
По представлениям Bartter с сотр., разделяемым большинством авторов, избыток андрогенов приводит к неправильностям развития половых органов у плодов женского пола, появлению мужских вторичных половых признаков у девочек и женщин и к преждевременному половому развитию у мальчиков. Вследствие тормозящего действия андрогенов на гонадотропную функцию гипофиза согласно этой схеме, собственные половые железы у лиц как мужского, так и женского пола оказываются недоразвитыми и гипофункционирующими, что проявляется недоразвитием матки, отсутствием менструаций и недоразвитием молочных желез у женщин и атрофией тестикул у мужчин.
Представление о недостаточности продукции кортизола как о первичном звене в патогенезе заболевания было подтверждено работами, показавшими, что у детей с врожденной гиперплазией коры надпочечников содержание 17-гидроксикортикостероидов в крови снижено. Установлено также, что введение больным врожденной вирилизирующей гиперплазией коры надпочечников АКТГ приводит к повышению выделения 17-кетостероидов, но не 17-гидроксикортикостероидов, что указывает на нарушение их синтеза. Недостаточная продукция кортизола, по-видимому, может зависеть от нарушений в различных ферментных системах. Наибольшее значение придается нарушению С21-гидроксилирования.
Степень нарушения С21-гидроксилирования может быть различной, и у большинства больных вследствие повышенной стимуляции коры надпочечников кортизол вырабатывается в количестве, достаточном для обеспечения потребностей организма. Синтез альдостерона при этой форме блока ферментных систем обычно не нарушен и даже может быть повышен.
У детей младшего возраста нередко (в 1/3-1/6 всех случаев врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников) имеет место повышенное выделение мочой натрия, сопровождающееся дегидратацией, гипотонией - так называемый синдром потери соли. Этот синдром в некоторых случаях может быть связан с понижением продукции альдостерона. Однако описаны и такие больные с синдромом потери соли, у которых ограничение в пище натрия приводило к повышению выделения альдостерона, но не сопровождалось повышением задержки натрия. Потеря натрия в этих случаях может быть объяснена поступлением в кровь 17-гидроксипрогестероиа, обладающего способностью стимулировать выделение натрия или какого-либо другого стероида с подобными свойствами. Большое значение в патогенезе синдрома потери соли придается также резкой недостаточности кортизола.
Более редкой формой нарушения ферментных систем является более или менее полная блокада гидроксилирования при атоме углерода С11. При этом повышается выработка 11-дезоксикортизола, обладающего малым, биологическим действием, и 11-дезоксикортикостерона, являющегося активным минералокортикоидом. Наблюдается повышение выделения мочой. 20-кетопрегнантриола и 20-кетопрегнандиола (метаболита ДОК). Клинически при этой форме заболевания, наряду с вирилизацией, отмечается повышение артериального давления.
Еще более редкой является блокада ферментных систем на уровне образования более ранних предшественников кортикостероидов - 5-прегненолона. При этом имеет место тотальная недостаточность коры надпочечников, связанная с нарушением образования глико- и минералокортикоидов, что обычно ведет к гибели больных в раннем возрасте.
Представление о том, что у больных врожденной вирилизирующей гиперплазией коры надпочечников вследствие недостаточной продукции кортизола растормаживается адренокортикотропная функция гипофиза, подтверждают гормональные исследования, выявившие у этих больных повышенное количество адренокортикотропного гормона в крови.
Торможение полового развития по изосексуальному типу у женщин, по представлениям многих авторов, связано с тормозящим действием большого количества андрогенов на гонадотропную функцию гипофиза. Однако имеются основания считать, что при этом наибольшее значение имеет антагонистическое действие андрогенов по отношению к эстрогенам на уровне тканей.
Патологоанатомические изменения в надпочечниках выражаются в первую очередь в их значительной гипертрофии. Вес надпочечников у умерших может достигать 80-90 г. Наиболее выражена гиперплазия сетчатой зоны, в то время как пучковая зона - нормальная или даже уменьшена. Клубочковая зона в различных наблюдениях была либо нормальной, либо гиперплазированной, а в отдельных случаях - у детей с синдромом потери соли - отсутствовала. Описываются случаи врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников с гиперплазией всех трех зон коры и с множеством гигантских клеток, в особенности в пучковой зоне; такие клетки нередко встречаются при злокачественных новообразованиях надпочечников, а также у эмбрионов.
Различного рода изменения наблюдались в половых железах. Описывается атрофия яичников с полным отсутствием примордиальных и атретических фолликулов. Наряду с этим в других наблюдениях обнаруживались изменения яичников типа склерокистозных яичников с множеством мелких кист и утолщением белочной оболочки. У мужчин может иметь место как атрофия семенников с торможением сперматогенеза и отсутствием интерстициальных клеток, так и - реже - нормальное развитие яичек. В некоторых случаях наблюдали резкую гиперплазию аберрантной надпочечниковой ткани в яичках у мальчиков.
Анатомические изменения женских половых органов зависят от периода, в котором проявляется выраженное действие андрогенов. При развитии заболевания на ранних стадиях внутриутробного периода жизни возникает урогенитальный синус - влагалище и уретра открываются одним отверстием, отмечается выраженная гипертрофия клитора. У тех больных, у которых влияние андрогенов на половую систему проявляется на более поздних этапах развития, имеется большая или меньшая степень гипертрофии клитора. Матка всегда резко атрофична. Необходимо отметить, что даже при крайних степенях нарушения развития половых органов у женщин всегда имеется влагалище и матка, так что восстановление нормального строения половых органов требует лишь ограниченного и сравнительно несложного оперативного вмешательства.
У мальчиков наблюдаются различные степени гипертрофии полового члена.
Выраженная врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников - нечастое заболевание. Указываются цифры - 1 случай врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников на 67-70 тысяч рождений. Однако в более поздние годы, когда диагностика заболеваний улучшилась, приводятся данные, указывающие на большую частоту заболеваний, - 1 случай на 5041 рождение. Если еще учесть, что у многих больных признаки заболевания при рождении выражены слабо и симптомы нарушения функции коры надпочечников проявляются в более старшем возрасте, то число больных с выраженной врожденной гиперплазией коры надпочечников, по-видимому, должно быть значительно большим. Еще чаще встречаются менее выраженные - стертые формы заболевания, проявляющиеся в пубертатном или послепубертатном периоде у женщин умеренными симптомами гиперпродукции андрогенов - нарушением менструального цикла, появлением гипертрихоза, угрей.
У лиц женского пола заболевание описывается чаще, чем у мужчин. По данным Wilkins, из 119 наблюдавшихся им больных было только 29 мальчиков. Однако необходимо иметь в виду, что при нерезко выраженных формах заболевания клинический диагноз его в раннем возрасте у мальчиков может быть затруднительным, а при проявлении заболевания в возрасте, близком к пубертатному, практически невозможен.
Клинические проявления заболевания определяются в первую очередь метаболическим действием андрогенов, в избыточном количестве вырабатываемых корой надпочечников, реже симптомы связаны с недостаточной продукцией гликокортикоидов и, возможно, минералокортикоидов, а также с секрецией надпочечниками стероидов, обычно не поступающих в кровь в сколько-нибудь значительных количествах.
В зависимости от наличия тех или иных нарушений различают четыре основные формы заболевания:
1) вирильная форма, характеризующаяся симптомами, зависящими от метаболического действия андрогенов, без заметных проявлений недостаточности гликокортикоидов и минералокортикоидов;
2) синдром потери соли, при котором наряду с вирилизацией имеются симптомы, зависящие от недостаточной продукции гликокортикоидов и, возможно, минералокортикоидов или от выработки надпочечниками «сольтеряющего» стероида;
3) гипертензивная форма, проявляющаяся, помимо вирилизации, симптомами, связанными с поступлением в кровь дезоксикор-тикостерона;
4) форма врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников с периодической лихорадкой, связанной с повышенным поступлением в кровь этиохоланолона.
Чаще всего встречается простая вирильная форма заболевания, реже - синдром потери соли (37 больных из ПО) и гипертензивная форма (8 из ПО). Имеются лишь отдельные описания случаев врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников с периодической лихорадкой.
При вирильной форме врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников у лиц женского пола клинические проявления болезни во многом зависят от того, в каком возрасте продукция андрогенов надпочечниками начала превышать нормальный уровень. В случае, если гиперпродукция андрогена имела место на ранних стадиях внутриутробного развития - до окончания формирования женских половых органов, т. е. до 20 недель внутриутробного развития, девочки рождаются с различного рода аномалиями развития наружных половых органов. При крайних степенях нарушений гипертрофированный клитор с развитой крайней плотью может напоминать мужской половой член, скротолабиальные складки, срастаясь, формируют образование, напоминающее мошонку со срединным швом. Уретра и влагалище открываются одним щелевидным или круглым отверстием у основания клитора. Описываются отдельные случаи, когда уретра проходила в толще клитора. Такого рода аномалии развития наружных половых органов в ряде случаев дают основание для неправильного определения пола ребенка при рождении. Внутренние половые органы у таких девочек дифференцируются правильно.
В случае, если андрогенные влияния во внутриутробном периоде были менее выраженными или проявились на более поздних стадиях развития, когда формирование половой системы в основном закончилось, неправильности развития наружных половых органов могут ограничиться только большей или меньшей степенью гипертрофии клитора, влагалище и уретра открываются раздельно.
У части больных нарушение функции коры надпочечников с повышением выработки андрогенов проявляется только после рождения. В этих случаях девочки рождаются с нормально сформированными половыми органами.
В детском возрасте избыток андрогенов проявляется в первую очередь анаболическим действием - быстром ростом ребенка, усиленным развитием мускулатуры, повышенной мышечной силой, ускоренным созреванием скелета. Телосложение приближается к мужскому - имеет место усиленное развитие плечевого пояса при сравнительно узком тазе.
На рисунке: Врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников. Больная 12 лет.
Та же причина, которая приводит к ускоренному росту, анаболическое действие андрогенов вызывает и преждевременное окостенение эпифизарных хрящей и вследствие этого - прекращение роста. Поэтому дети, до определенного возраста обгоняющие в росте и физическом развитии своих сверстников, в связи с меньшей продолжительностью периода роста оказываются сравнительно низкорослыми.
В раннем детском возрасте могут проявляться и симптомы, связанные с вирилизирующим действием андрогенов. Появляется растительность на лобке и в подмышечных областях, прогрессирует гипертрофия клитора, гортань приобретает строение, свойственное мужчинам, снижается голос, появляются угри, более или менее выраженный гипертрихоз. В связи с повышенной выработкой адренокортикотропного гормона или меланофоротропного фактора у многих больных наблюдается пигментация, напоминающая пигментацию при хронической недостаточности коры надпочечников.
В период полового созревания и у взрослых женщин отсутствует развитие молочных желез, матка находится в состоянии атрофии. Чаще - это люди невысокого роста с мужским развитием скелета и гипертрофией мышц, хотя у некоторых больных конституция приближается к астенической.
У взрослых больных женщин иногда появляется облысение по мужскому типу. Нередко у больных рано появляется повышенное половое влечение, что может быть связано с вирилизирующим действием андрогенов.
При менее выраженном нарушении стероидогенеза продукция андрогенов надпочечниками может существенно повыситься лишь в пубертатном периоде или даже после его окончания. Несмотря на развитие заболевания в таком сравнительно позднем возрасте, оно должно рассматриваться как врожденное, так как в основе его лежат те же врожденные нарушения в ферментных системах надпочечников, что и при типичных формах.
При развитии стертых форм нарушений функции коры надпочечников с нарушением стероидогенеза по типу врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников в пубертатном или послепубертатном периоде основными проявлениями заболевания являются нерегулярные менструации (гипоолигоменорея) и гипертрихоз. У молодых женщин часто наблюдается стерильность. У части больных имеется большая или меньшая гипертрофия клитора, гипоплазия матки, иногда - недоразвитие молочных желез.
Мальчики с вирильной формой врожденной вирилизирующей гиперплазией коры надпочечников рождаются с нормально сформированными половыми органами. Иногда уже при рождении можно отметить гипертрофию полового члена. В дальнейшем - чаще с 2-3 лет жизни - проявляется вирилизирующее и анаболическое действие андрогенов, в избыточном количестве вырабатываемых корой надпочечников. Вирилизирующее действие выражается в преждевременном половом созревании по изосексуальному типу. Появляются угри, оволосение, снижается тембр голоса. Половой член гипертрофируется. При этом у части больных яички остаются атрофичными, что связывается с торможением гонадотропной функции гипофиза. Однако, наряду с этим, описываются лица мужского пола, больные врожденной вирилизирующеи гиперплазией коры надпочечников с истинным преждевременным половым созреванием - развитием не только вторичных половых признаков и гипертрофией полового члена, но и с преждевременным развитием яичек, с нормальным сперматогенезом и способностью к оплодотворению.
Анаболическое действие андрогенов у мальчиков проявляется теми же признаками, что у девочек - быстрым ростом, гипертрофией мускулатуры и повышенной физической силой, преждевременным созреванием скелета с ранним окостенением эпифизарных хрящей, что приводит к укорочению периода роста.
Форма врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников с синдромом потери соли наблюдается почти исключительно у детей до одного года жизни, обычно уже в первые дни и недели после рождения, хотя может проявиться и в более позднем возрасте, в особенности при присоединении интеркуррентных заболеваний.
У больных с этой формой заболевания имеются те же признаки гиперандрогении, что и у больных с вирильной формой. Наряду с этим наблюдаются симптомы недостаточности коры надпочечников, в частности нарушение обмена электролитов в связи с недостаточной продукцией кортизола, а в некоторых случаях, возможно, и альдостерона или с выработкой надпочечниками «сольтеряющего» стероида.
Заболевание проявляется раздражительностью, плохим аппетитом, прекращением прибавки веса или потерей веса, срыгиванием и рвотой. Наступает дегидратация, развивается гипотония и может наступить смерть при явлениях коллапса. Наблюдаются тяжелые гипогликемии. В период утяжеления состояния ребенка часто отмечается быстрое нарастание пигментации, которая у этих больных обычно вообще выражена сильнее, чем у больных простой вирильной формой.
Описываются случаи внезапной смерти детей с синдромом потери соли без развития обезвоживания и коллапса. Причиной гибели больных в этих, случаях, по-видимому, была гиперкалиемия.
Синдром потери соли является самой частой причиной смерти больных врожденной вирилизирующей гиперплазией коры надпочечников в раннем детском возрасте. При правильном лечении больных нарушения водно-солевого обмена могут быть полностью компенсированы, а с возрастом эти нарушения самостоятельно проходят.
Гипертензивная форма врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников характеризуется наличием стойкой гипертонии в сочетании с вирилизацией. Симптомы, связанные с метаболическим действием андрогенов, при этом никак не отличаются от соответствующих симптомов у больных, страдающих другими формами заболевания. Существенное повышение артериального давления, зависящее от поступления в кровь дезоксикортикостерона, может иметь место уже в раннем детском возрасте и в дальнейшем приводить к изменениям сосудов глазного дна, почек, гипертрофии левого желудочка сердца.
В редких случаях описывается форма врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников с периодической лихорадкой. Подъемы температуры сопровождаются головной болью, ознобами, болями в животе, потами, прострацией. Иногда бывает тошнота, рвота, повышенный лейкоцитоз. Во время приступа в крови обнаруживается повышенное содержание этиохоланолона.
У больных врожденной вирилизирующей гиперплазией коры надпочечников наблюдается повышение выделения мочой 17-кетостероидов. Характерно повышение выделения прегнантриола, являющегося продуктом метаболизма 17-альфа-гидроксипрогестерона, 20-кетопрегнандиола и 11-кето-прегнантриола. Еще более специфичным для врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников является появление в моче прегнантриолона, который у детей может выделяться в большем количестве, чем прегнантриол.
Нарушено соотношение выделяемых мочой метаболитов кортизола: тетрагидрокортизона выделяется больше, чем тетрагидрокортизола, 11-кетоэтиохоланолона - больше, чем 11-гидроксиэтиохоланолона.